Menyedari kelemahan orang asli, Velázquez telah membenarkan kemasukan hamba abdi orang hitam pada 1513. Beliau dibenarkan pelbagai ekspedisi untuk meneroka tanah yang belum diterokai di barat, termasuk ekspedisi ke Yucatán. Pada 1518, beliau dilantik sebagai Adelantado pertama Cuba. Beliau pada awalnya menyokong Hernán Cortés, seorang ekspedisi terkenal yang menakluk Mexico, tetapi ditarik balik sokongan beliau sebelum ekspedisi dijadual melancarkan kerana permusuhan peribadi beliau ialah Cortés. Cortés melanggar perintah Velázquez untuk membubarkan pasukan ekspedisi dan meninggalkan Mexico. Apabila Cortés cuba untuk merampas Mexico, dengan menggunakan teknik Cabildo, Cortés didakwa Velazquez melebihi kekuasaannya dan mengarahkan Panfilo de Narváez untuk menangkapnya. Cortes mengalahkan tentera Narvaez dalam serangan mengejut dan memujuk mangsa tawanan perang untuk menyertainya. Oleh itu Velázquez tidak nampak semua kekayaan yang datang dari Mexico. Diego Velázquez de Cuellar meninggal dunia di Santiago de Cuba pada tahun 1524. Selepas penaklukan Mexico, Cuba mengalami penghijrahan peneroka. Satu dekad kemudian, Cuba telah menjadi sebahagian daripada Sepanyol Baru.